Medicinale cannabis: waarom het potentieel onbenut blijft

Ja, het farmaceutische potentieel van cannabis wordt in het Verenigd Koninkrijk onderschat, of in elk geval niet volledig benut. Dat is de stellige conclusie van James Duckenfield, CEO van Glass Pharms®, de Britse teler van medicinale cannabis. Volgens hem ligt de oorzaak niet bij de wetenschap. Het probleem zit in een lange onderbreking in klinische kennis, een regelgeving die de wet nauwelijks bijbeent en een aanbod dat vooral laat zien wat de productieketen tot nu toe kan leveren.

Waarom dat ertoe doet? Omdat het huidige aanbod medicijnen dan het fundament is en niet het plafond. Voor iedereen die cannabis serieus neemt, van patiënt tot kweker, is dat onderscheid essentieel. Hieronder zetten we zijn argumenten op een rij: van geschiedenis en moleculen tot doseermarges en toedieningsvormen.

Vijfenveertig jaar stilstand in het Verenigd Koninkrijk

Cannabistincturen mochten in het Verenigd Koninkrijk tot 1973 legaal worden voorgeschreven. Een tinctuur is een vloeibaar extract van de plant, meestal op basis van alcohol. Daarna duurde het vijfenveertig jaar voordat geneesmiddelen op basis van cannabis in november 2018 weer op recept beschikbaar kwamen. Die onderbreking heeft een flink gat geslagen in de klinische opleiding. Tegelijk heeft de regelgeving moeite om gelijke tred te houden met de wet die ze moet uitvoeren.

Opvallend is dat de wetenschap intussen gewoon doorging. In 1988 werd de eerste specifieke bindingsplaats voor cannabinoïden in kaart gebracht. Cannabinoïden zijn de werkzame stoffen die op de receptoren van het endocannabinoïdesysteem inwerken. In 1990 volgde het klonen van de CB1-receptor. Het endocannabinoïdesysteem zelf, het signaalnetwerk in het lichaam dat onder meer stemming, pijn en eetlust helpt reguleren, werd in het decennium daarna steeds duidelijker. Onderzoekers ontdekten anandamide, de CB2-receptor en 2-AG, twee lichaamseigen signaalstoffen en een tweede receptor. In de jaren 2000 ontwikkelden grote farmaceutische bedrijven al actief medicijnen die op dit systeem ingrijpen.

En toch neemt, bijna veertig jaar later, slechts één Britse universiteit het endocannabinoïdesysteem op in het curriculum geneeskunde. Artsen schrijven dus middelen voor die werken via een systeem dat ze tijdens hun opleiding nauwelijks hebben gezien. Dat remt het vertrouwen, en daarmee ook de verdere ontwikkeling.

Een breed aanbod, maar geen farmaceutisch eindpunt

Het goede nieuws eerst. Britse patiënten en voorschrijvers hebben inmiddels toegang tot een breed scala aan producten op basis van cannabis voor medicinaal gebruik: gedroogde bloemen van verschillende cultivars, oliën, edibles, capsules en vapecartridges. Een cultivar is een gecultiveerd ras met vastgelegde eigenschappen, wat growers in de volksmond een strain noemen. In november 2018 was zo'n assortiment vrijwel ondenkbaar.

Toch waarschuwt Duckenfield voor een denkfout. Die variatie weerspiegelt wat de sector tot nu toe consistent heeft leren produceren, karakteriseren en voorschrijven. Dat is iets heel anders dan de vraag of de plant haar farmaceutische eindpunt heeft bereikt. Een breed schap zegt iets over de productieketen. Het zegt weinig over de grenzen van de plant.

Glass Pharms positioneert zich precies op dat snijvlak. Het bedrijf profileert zich als koploper in de Britse teelt van medicinale cannabis en investeert fors in onderzoek en ontwikkeling. Het werkt aan de cultivars, formuleringen en toedieningsvormen die hierna komen. De boodschap is helder: wat er nu ligt, is de start. Wie het huidige formularium als eindstation ziet, onderschat de plant.

Cannabis is geen medicijn van twee moleculen

Vrijwel alle medicinale cannabisopties die in het Verenigd Koninkrijk worden voorgeschreven, draaien om twee moleculen. THC (tetrahydrocannabinol) is de cannabinoïde die verantwoordelijk is voor het psychoactieve effect. CBD (cannabidiol) is een niet-bedwelmende cannabinoïde die veel wordt onderzocht vanwege zijn mogelijke therapeutische eigenschappen. Het zijn de twee 'grote' cannabinoïden van de plant, en ze zijn relatief goed gekarakteriseerd.

Maar cannabisbloem is complex botanisch materiaal. Ze bevat meer dan honderd cannabinoïden, aangevuld met terpenen en flavonoïden. Terpenen zijn de aromatische verbindingen die de geur en smaak van een ras bepalen: citrus, dennen, diesel, zoete bessen. Flavonoïden zijn plantaardige stoffen die onder meer bijdragen aan kleur en mogelijk aan biologische activiteit. Veel van deze stoffen kent de wetenschap al tientallen jaren. Hun afzonderlijke en gecombineerde farmaceutische potentie is echter veel minder ver ontwikkeld.

Twee namen springen eruit. CBG (cannabigerol) is een cannabinoïde die in de plant geldt als voorloper van onder meer THC en CBD. THCV (tetrahydrocannabivarine) is een cannabinoïde die structureel verwant is aan THC, maar een ander farmacologisch profiel lijkt te hebben. Beide staan in de belangstelling van onderzoekers. Met die groeiende interesse ontstaat meteen een nieuw probleem: aanbod. Er moet materiaal zijn om mee te onderzoeken en voor te schrijven. Glass Pharms heeft al meer dan twee jaar een CBG-rijke cultivar beschikbaar voor patiënten die daarvoor in aanmerking komen. Een THCV-rijke medicinale bloem staat op het punt van lancering.

Waarom minder bekende cannabinoïden zo moeilijk te leveren zijn

CBG en THCV zijn geen exotische stoffen. Ze zijn al tientallen jaren bekend. Waarom worden ze dan sinds de legalisering in 2018 nauwelijks voorgeschreven? Het antwoord is verrassend nuchter. Een plant kweken die een minder bekende cannabinoïde betrouwbaar tot expressie brengt, batch na batch, kost tijd en moeite.

Wij herkennen dat als veredelaars maar al te goed. Een ras stabiliseren op één opvallende eigenschap is geen kwestie van één gelukkige kruising. Het vraagt generaties selectie, testen en weer testen, en het consequent afwijzen van alles wat net niet goed genoeg is. Gemiddeld is onze vijand, en dat geldt dubbel wanneer patiënten afhankelijk zijn van een voorspelbaar cannabinoïdeprofiel.

Dat is het werk dat Glass Pharms in het Engelse Wiltshire verzet. Het is ook de kern van Duckenfields betoog. Het huidige formularium beschrijft volgens hem niet wat de plant kan. Het wordt bepaald door twee factoren:

• Wat de productieketen tot nu toe kan leveren: zonder betrouwbare teelt van een specifieke cannabinoïde is er geen product.
• Wat het onderzoek tot nu toe kan aantonen: zonder klinisch bewijs schrijft geen arts iets voor.

Beide factoren schuiven op. Daarmee schuift ook de grens van wat medicinale cannabis kan zijn.

Klinisch vertrouwen draait om educatie en controle

Farmaceutisch potentieel wordt pas klinisch vertrouwen wanneer twee voorwaarden zijn vervuld: educatie en controle. Artsen moeten begrijpen en erop kunnen rekenen dat een middel de juiste dosis levert. Alleen dan kunnen ze de behandeling titreren en evalueren zoals bij elk ander geneesmiddel. Titreren is het stapsgewijs aanpassen van de dosis tot het gewenste effect bij zo min mogelijk bijwerkingen is bereikt.

Patiënten hebben dezelfde zekerheid nodig, en ze zoeken die vooral bij hun behandelend specialist. Iemand met een langdurige aandoening moet erop kunnen vertrouwen dat wat vorige maand werkte, deze maand precies zo werkt. Voelt die patiënt zich anders, dan moet dat iets zeggen over de aandoening en niet over het medicijn.

Juist daar is de bloem een buitenbeentje. Artsen zijn gewend voor te schrijven in milligrammen of microgrammen, via toedieningsvormen waarvan de farmacologie goed begrepen is. Denk aan een tablet met een vaste hoeveelheid werkzame stof, of een inhalator met een afgemeten dosis per puf. Cannabisbloem werkt nog niet op die manier. Het materiaal varieert van nature, en de patiënt doseert zelf. Beide factoren introduceren onzekerheid. Voor een arts die een behandeling nauwkeurig wil opbouwen en bijsturen, is dat een wezenlijk obstakel.

Rekenvoorbeeld: hoe doseermarges bij bloemen optellen

In het Verenigd Koninkrijk mag het werkelijke gehalte van een bloem maximaal 10% afwijken van wat op het etiket staat. Een cultivar met een label van 25% THC mag dus legitiem tussen 22,5% en 27,5% testen. Daarna weegt de patiënt elke dosis zelf af. Een voorschrift van 0,2 gram, afgewogen met diezelfde marge van 10%, betekent alles tussen 0,18 en 0,22 gram.

Die twee variabelen stapelen zich op:

Een patiënt die 50 mg THC verwacht, kan dus 60,5 mg binnenkrijgen, of 40,5 mg. Dat is een uitslag van ongeveer 20% naar boven of naar beneden. En dan is er nog niets meegerekend van alles wat daarna komt: de patiënt zelf, het apparaat en de inhalatietechniek.

Voor recreatief gebruik maakt dat verschil weinig uit. Voor een arts die een langdurige behandeling titreert, is het een groot probleem. Een aanpassing van de dosis valt immers niet te beoordelen als de basisdosis zelf al zo'n bandbreedte heeft.

Variatie terugdringen: van weefselkweek tot AI-gestuurde teelt

Een deel van die variatie hoort gewoon bij het materiaal. Bloem is een natuurproduct, en geen twee planten zijn ooit volledig identiek. Glass Pharms steekt een groot deel van zijn werk en investeringen in het verkleinen van die spreiding.

De eerste stap is genetisch. Het bedrijf werkt met zorgvuldig geselecteerde klonen uit weefselkweek in plaats van met zaad. Weefselkweek is een laboratoriumtechniek waarbij uit een klein stukje plantenweefsel onder steriele omstandigheden nieuwe, genetisch identieke planten worden opgekweekt. Zo start elke plant in een batch met exact hetzelfde DNA. Uit vroeg verkennend werk met gerenommeerde zaadleveranciers kwamen tot zes duidelijk verschillende fenotypes uit één zogenaamd homogeen zakje zaad. Een fenotype is de zichtbare en meetbare uitingsvorm van een plant: hoe haar genen zich in groei, aroma en cannabinoïdeprofiel vertalen.

Voor een farmaceutisch product is die spreiding een risico. Voor growers is het vaak juist de charme van zaad: fenopjacht, het zoeken naar die ene uitzonderlijke plant. Het verschil zit in het doel. Een kweker zoekt karakter. Een apotheek zoekt voorspelbaarheid.

De tweede stap is omgeving. Glass Pharms regelt meer dan tien groeifactoren met AI en sensoren op afstand. Een robotplatform verplaatst de batches door de faciliteit, zodat elke groeifase precies de omstandigheden krijgt die ze nodig heeft. Dat brengt je een heel eind, maakt Duckenfield duidelijk. Maar het brengt je niet bij een tablet.

Olie: nauwkeuriger doseren, maar toediening blijft cruciaal

Oliën verbeteren de controle over de dosering aanzienlijk. Met een orale doseerspuit meet je eenvoudig en nauwkeurig een vast volume af, een methode die patiënten en artsen al kennen van andere vloeibare medicijnen. De onzekerheid van zelf wegen en de variatie tussen bloemtoppen verdwijnen daarmee grotendeels.

Toch hangt een consistente dosis ook bij olie deels af van de manier van innemen. Cannabinoïden die via de bloedvaatjes in de mond worden opgenomen, hebben een aanzienlijk hogere biologische beschikbaarheid dan cannabinoïden die worden doorgeslikt. Biologische beschikbaarheid is het deel van een werkzame stof dat daadwerkelijk in de bloedsomloop terechtkomt en dus effect kan hebben. Bij doorslikken passeert een groot deel van de stof eerst het spijsverteringsstelsel en de lever, en daar gaat een deel verloren.

Het praktische gevolg: dezelfde hoeveelheid olie levert niet altijd dezelfde dosis op.

• Sublinguaal: de olie wordt enige tijd onder de tong gehouden, zodat de cannabinoïden rechtstreeks via het mondslijmvlies worden opgenomen.
• Te vroeg doorgeslikt: een groter deel gaat via maag en lever, waardoor er minder werkzame stof in het bloed komt.

Twee patiënten met exact hetzelfde voorschrift kunnen zo toch een ander effect ervaren. Olie is dus een duidelijke stap vooruit ten opzichte van zelf gewogen bloem, maar nog geen volledig gecontroleerde farmaceutische vorm. Duckenfield ziet ruimte voor toedieningsvormen die nog meer controle bieden.

De volgende fase: gecontroleerde toediening van cannabinoïden

Er gebeurt al bemoedigend werk. De doseercapsules van Storz & Bickel en de klasse IIa-certificering als medisch hulpmiddel van hun vaporizers noemt Duckenfield belangrijke stappen richting nauwkeuriger doseren van bloem. Klasse IIa is een Europese risicoklasse voor medische hulpmiddelen met een gemiddeld risico, waarvoor een onafhankelijke instantie de veiligheid en prestaties beoordeelt.

Glass Pharms richt zich op hetzelfde probleem. Het bedrijf ontwikkelt farmaceutische vormen van geneesmiddelen op basis van cannabis, zowel voor inhalatie als voor orale inname. Die zijn ontworpen rond doseercontrole en gebruiksgemak.

Dat is belangrijker dan het lijkt. Duitsland en Frankrijk hebben laten zien dat toezichthouders zich ongemakkelijk blijven voelen bij losse bloem als farmaceutisch product. Patiënten blijven intussen voor bloem kiezen, simpelweg omdat het voor hen werkt. Die twee posities moeten samenkomen, en betere toediening is volgens Duckenfield de brug. Niet door patiënten een vorm af te nemen waarop ze vertrouwen, maar door toezichthouders de controle te geven waar ze om vragen.

Daarbij staat het veld niet met lege handen. Er bestaan al erkende geneesmiddelen die cannabinoïden veilig inzetten. Dat bewijst dat cannabinoïden en farmaceutische precisie prima samengaan. De uitdaging is om die precisie ook te leveren voor de volle breedte van de plant, inclusief de minder bekende cannabinoïden en de bloemvorm die patiënten waarderen.

Het huidige aanbod is een fundament, geen plafond

Zet alles naast elkaar en het beeld is duidelijk. Het huidige aanbod van medicinale cannabis in het Verenigd Koninkrijk rust grotendeels op THC en CBD. Het wordt begrensd door wat telers betrouwbaar kunnen leveren, en het werkt met doseermarges die bij bloem kunnen oplopen tot ongeveer 20% naar boven of beneden. Tegelijk bevat de plant ruim honderd cannabinoïden. Cultivars met CBG en THCV worden inmiddels op medische schaal geteeld, en toedieningsvormen met meer controle zijn in ontwikkeling.

Duckenfields conclusie: cannabisgeneeskunde staat eerder aan het begin van een belangrijke reis dan aan het einde ervan. Volgens hem zijn nu vooral twee groepen aan zet:

1. Opleiders: het endocannabinoïdesysteem hoort in het medische curriculum, zodat artsen weten wat ze voorschrijven.
2. Toezichthouders: kaders die gecontroleerde, nauwkeurige toedieningsvormen mogelijk maken, zonder patiënten de vormen af te nemen die voor hen werken.

Voor ons als veredelaars is de les breder dan de apotheek. Of je nu kweekt voor onderzoek, voor een patiënt of voor je eigen collectie: consistentie en eerlijk testen maken het verschil tussen een plant met potentie en een plant die dat potentieel waarmaakt. No mediocre!

Veelgestelde vragen

Sinds wanneer is medicinale cannabis legaal in het Verenigd Koninkrijk?

Geneesmiddelen op basis van cannabis mogen sinds november 2018 weer op recept worden voorgeschreven in het Verenigd Koninkrijk. Daarvoor gold een onderbreking van vijfenveertig jaar: cannabistincturen waren nog tot 1973 legaal verkrijgbaar op voorschrift. Die lange pauze heeft een duidelijke achterstand veroorzaakt in de klinische kennis van artsen en specialisten.

Wat zijn CBG en THCV?

CBG (cannabigerol) en THCV (tetrahydrocannabivarine) zijn minder bekende cannabinoïden die al decennia bekend zijn bij de wetenschap. CBG geldt in de plant als voorloper van onder meer THC en CBD. THCV is structureel verwant aan THC, maar lijkt een ander farmacologisch profiel te hebben. Beide staan volop in de belangstelling van onderzoekers.

Waarom is dosering met cannabisbloem zo lastig?

Bij cannabisbloem stapelen twee onzekerheden zich op. Het werkelijke THC-gehalte mag in het Verenigd Koninkrijk tot 10% afwijken van het etiket, en de patiënt weegt de dosis zelf af met een vergelijkbare marge. Samen kan een beoogde dosis van 50 mg THC in de praktijk uitkomen tussen 40,5 en 60,5 mg.

Waarom werken medische telers met klonen in plaats van zaad?

Klonen uit weefselkweek zijn genetisch identiek, waardoor elke plant in een batch met hetzelfde DNA begint. Zaad geeft van nature genetische variatie: uit één zakje kunnen meerdere fenotypes komen. Voor thuiskwekers is dat interessant bij selectie, maar farmaceutische productie vraagt juist maximale voorspelbaarheid in cannabinoïdegehalte en effect.

Maakt het uit of je cannabisolie onder de tong houdt of doorslikt?

Ja, dat maakt verschil. Cannabinoïden die via het mondslijmvlies onder de tong worden opgenomen, hebben een hogere biologische beschikbaarheid dan cannabinoïden die worden doorgeslikt. Bij doorslikken gaat een deel verloren in het spijsverteringsstelsel en de lever. Dezelfde hoeveelheid olie kan daardoor per innamemethode een andere werkzame dosis opleveren.

Wat betekent een klasse IIa-certificering voor een vaporizer?

Klasse IIa is een Europese risicoklasse voor medische hulpmiddelen met een gemiddeld risico. Een vaporizer met deze certificering is door een onafhankelijke instantie beoordeeld op veiligheid en prestaties. Voor medicinale cannabis is dat een belangrijke stap, omdat het toestel zelf dan bijdraagt aan een betrouwbaardere en beter controleerbare toediening.

Bronnen

• Government announces that medicinal cannabis is legal, UK Home Office / GOV.UK, 2018-10-11
• Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA, Nature, 1990-08-09